在醫(yī)藥、農(nóng)藥和材料領(lǐng)域，手性分子扮演著非常重要的角色。許多案例已經(jīng)證明了不同手性結(jié)構(gòu)的化合物在生物活性方面有差異性。因此，醫(yī)藥行業(yè)對(duì)具有活性的手性藥物的需求在不斷增加。

近日，奧地利格拉茨大學(xué)、歐洲連續(xù)流專家，Oliver Kappe 教授領(lǐng)導(dǎo)的課題組在Organic & Biomolecular Chemistry （DOI: 10.1039 / C8OB03088J）發(fā)表了一篇關(guān)于如何利用連續(xù)流工藝合成具有光學(xué)純度的手性藥物中間體的文章。

圖 1.  三種目標(biāo)產(chǎn)物逆合成分析圖

從圖1 通過(guò)逆合成分析可知手性化合物2和3是用于合成抗癲癇的藥物左乙拉西坦（4）和布瓦西坦（5）及適用于抗結(jié)核病的藥物乙胺醇（6）這兩類藥物的關(guān)鍵中間體。

圖 2.  關(guān)鍵中間體多條合成路線圖

為了得到具有非常高的光學(xué)純度的手性分子2和3，研究人員做了大量的研究工作（圖 2），從列舉的11種合成路線可以看出，這些合成路線在實(shí)際使用時(shí)有一些弊端：

1） 使用L-酒石酸進(jìn)行拆分，重結(jié)晶，這樣做的話，往往會(huì)損失很多原料，收率較低；

2） 使用重金屬不對(duì)稱催化，成本高，后處理繁瑣

3） 使用氯、，二氯亞砜和三氯氧磷這樣毒性強(qiáng)且危險(xiǎn)性試劑，操作過(guò)程具有一定的風(fēng)險(xiǎn)性和安全隱患。

在這篇文獻(xiàn)中，研究人員尋找到了一條更為安全，且低成本的合成路線。

甲硫氨酸（蛋氨酸）是構(gòu)成人體的必需氨基酸之一，來(lái)源廣泛，獲取成本低且易達(dá)到光學(xué)純度。研究人員以L-甲硫氨酸為基礎(chǔ)原料對(duì)其及相應(yīng)的衍生物做了細(xì)致的研究工作。

脫硫反應(yīng)

從甲硫氨酸到目標(biāo)化合物，需要經(jīng)歷脫硫的過(guò)程，嘗試用Raney Ni和鈀碳催化脫硫。在實(shí)驗(yàn)之前，研究人員通過(guò)調(diào)研發(fā)現(xiàn)，Raney Ni 存放時(shí)間不同，其活性會(huì)有所改變。為了更好的獲取實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，在實(shí)驗(yàn)過(guò)程中使用了兩種Raney Ni（一種來(lái)自商品化購(gòu)買，存放時(shí)間較長(zhǎng)；另外一種Raney Ni則有實(shí)驗(yàn)人員自行制備且存放時(shí)間不超過(guò)一周）。

表 1.  脫硫反應(yīng)

通過(guò)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)對(duì)比發(fā)現(xiàn)，在釜式反應(yīng)器中，以化合物7制備目標(biāo)分子時(shí)，Raney Ni的活性確實(shí)表現(xiàn)出不一樣，新制備的Raney Ni催化活性遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于商品化試劑，反應(yīng)時(shí)間從240 min 縮短至90min（Entries 1 and 2）。在連續(xù)流反應(yīng)中，兩種來(lái)源的催化劑沒(méi)有太大區(qū)別，反應(yīng)都很快且轉(zhuǎn)化率都很高。而且更為值得注意的是，使用Raney Ni時(shí)，無(wú)需氫氣介入就可成功脫硫。使用鈀碳催化脫硫時(shí)，需要壓力達(dá)到40bar以上。實(shí)驗(yàn)過(guò)程發(fā)現(xiàn)，相比較Raney Ni，鈀碳的使用量明顯較低，但是鈀碳容易受到硫的毒化，使用壽命較短。考慮到醫(yī)藥中間體，對(duì)重金屬的含量是有要求的，通過(guò)檢測(cè)發(fā)現(xiàn)會(huì)有130ppm的Ni 和70ppm的鈀碳?xì)埩粼诋a(chǎn)物中。

L-甲硫氨酸甲酯脫硫反應(yīng)

L-甲硫氨酸衍生化，制成其衍生物L(fēng)-甲硫氨酸甲酯，對(duì)其研究發(fā)現(xiàn)許多不一樣的地方。首先在釜式反應(yīng)中使用商品化試劑Raney Ni催化脫硫，實(shí)驗(yàn)分析發(fā)現(xiàn)得到了三種產(chǎn)物7、1和8，而且原料沒(méi)有反應(yīng)完。提高溫度或延長(zhǎng)停留時(shí)間，水解得越明顯。在釜式反應(yīng)中，研究人員嘗試新制備的Raney Ni，實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)得到的產(chǎn)物基本上是脫硫物10。

表2. L-甲硫氨酸甲酯脫硫反應(yīng)

為了更好的研究該反應(yīng)，在連續(xù)流中使用商品化試劑Raney Ni時(shí)發(fā)現(xiàn)除了預(yù)期的脫硫物10外，還意外的發(fā)現(xiàn)酯基被還原，無(wú)需額外補(bǔ)充氫源。這個(gè)發(fā)現(xiàn)，目前應(yīng)當(dāng)是報(bào)道。使用新制備的Raney Ni，得到的產(chǎn)物全是脫硫物10，沒(méi)有檢測(cè)到酯基被還原的產(chǎn)品3。

L-甲硫氨酸甲酯脫硫及酯基還原反應(yīng)

受到意外實(shí)驗(yàn)結(jié)果的啟發(fā)，研究人員設(shè)計(jì)了新的實(shí)驗(yàn)內(nèi)容希望在反應(yīng)器中將脫硫和酯基還原一鍋化。

表 3.  L-甲硫氨酸甲酯脫硫及酯基還原反應(yīng)

通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)，只有使用商品化試劑Raney Ni 才能達(dá)到預(yù)期效果，使用新制備的Raney Ni 無(wú)論采用何種反應(yīng)器均不能得到化合物3。同時(shí)對(duì)停留時(shí)間和濃度做了考察，發(fā)現(xiàn)濃度越低，停留之間延長(zhǎng)有利于反應(yīng)的順利進(jìn)行。商品化的Raney Ni的pH值為9成堿性，新制備的Raney Ni 的pH值為7成中性。酸堿度的差異是否是實(shí)驗(yàn)的關(guān)鍵，文中沒(méi)有給出研究數(shù)據(jù)，目前還無(wú)從得知。

光催化脫硫

不管是Raney Ni還是鈀碳催化，都涉及到重金屬催化，當(dāng)下綠色化學(xué)具有廣闊的研究發(fā)展空間。在綠色化學(xué)領(lǐng)域，光化學(xué)催化備受關(guān)注。受到前人研究的啟發(fā)，嘗試?yán)霉饽芮袛郤-C鍵脫硫。

表 4.  連續(xù)流中光催化脫硫反應(yīng)

在實(shí)驗(yàn)過(guò)程中，以波長(zhǎng)256nm為光源，對(duì)反應(yīng)的溶劑、溫度、停留時(shí)間和物料濃度等條件做了考察，從實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)可以看出，停留時(shí)間的延長(zhǎng)，轉(zhuǎn)化率也會(huì)增加。當(dāng)使用原料9作為起始物料時(shí)，分別使用水和甲醇作為溶劑時(shí)，發(fā)現(xiàn)甲醇可以抑制副產(chǎn)物亞砜的產(chǎn)生；這種實(shí)驗(yàn)現(xiàn)象在使用起始物料7或者8時(shí)，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)。終發(fā)現(xiàn)使用物料9，在以甲醇為溶劑的條件下，可以或得到70%的選擇性。

實(shí)驗(yàn)結(jié)論

利用廉價(jià)易得的起始原料甲硫氨酸及其衍生物，為合成藥物左乙拉西坦（4）和布瓦西坦（5）及適用于抗結(jié)核病的藥物乙胺醇（6），開(kāi)發(fā)了一種新的連續(xù)流合成工藝路線。

反應(yīng)不僅有很好的轉(zhuǎn)化率和選擇性而且反應(yīng)時(shí)間短。

無(wú)需額外補(bǔ)充氫氣，Raney Ni催化直接脫硫和還原酯基的方法被報(bào)道。

在光催化反應(yīng)中，在反應(yīng)液中沒(méi)有添加任何輔助試劑，也能獲得較好的轉(zhuǎn)化率和選擇性。

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